Akut lenfoblastik lösemi Nedir?

Lökositleri oluşturan hücrelerden lenfositler, kemik iliğinde bu serinin genç hücreleri olan lenfoblastlardan meydana gelirler. Akut lenfoblastik lösemide (ALL) tek bir kök hücrenin DNA’sına aldığı genetik bir hasar sonucu oluşan lenfoblastların anormal bir şekilde kontrolsüz ve aşırı çoğalması söz konusudur. Lenfoblastlar kemik iliğinde çoğalır ve buradan kana ve  beyin-omurilik gibi diğer organlara geçerler. ALL çocukluk dönemi lösemilerinin % 80 inden sorumludur. Erişkinlerde de görülebilir ve tüm erişkin lösemilerinin % 20 ini oluşturur. Akut lenfoblastik lösemide lenfoblastların olgunlaşma ve farklılaşma fonksiyonu kaybolmuştur.

Lösemik blastik hücreler normal kan hücreleri olarak fonksiyon gösteremezler ve normal kemik iliği hücrelerinin üretimini bloke ederek, kanda kırmızı küre (anemi), platelet (trombositopeni) ve beyaz küre, özelikle nötrofil (nötropeni) eksikliğine neden olurlar.

Akut Lenfoblastik Löseminin Nedenleri

Çoğu olguda belirgin bir sebep yoktur. Bununla birlikte radyasyon, benzen gibi bazı toksinler ve bazı kemoterapi ajanları lösemi oluşumuna katkıda bulunur. Kromozomlardaki anormallikler akut lösemi gelişiminde rol oynayabilir. Risk faktörleri içinde Down sendromu, lösemili kardeş, radyasyona maruz kalma, kimyasal maddeler ve ilaçlar sayılabilir.

ALL bulaşıcı değildir, bu nedenle başkasından ALL kapmanız mümkün değildir.

Akut Lenfoblastik Löseminin Belirtileri

Akut lenfoblastik lösemide AML’ye benzer şikâyetler görülür. Artan lenfoblastların kemik iliğinde kan yapımını engellemesi nedeniyle anemi ve buna bağlı olarak halsizlik, çabuk yorulma, hareketle artan nefes darlığı ve solukluk meydana gelir. Trombositlerin sayısında yetersizliğe bağlı olarak, ciltte morluk oluşması, toplu iğne başı büyüklüğünde kırmızı yaygın döküntüler, burun ve diş eti kanamaları görülür. Artan lenfoblastlar bağışıklık sistemindeki hücrelerin yapımını bozduğu için yüksek ateş, bademcik iltihabı ve zatürree görülebilir. Lösemik hücreler beynin ya da omuriliğin kaplamasında birikerek kusmaya ya da baş ağrılarına neden olabilirler.

Az sayıdaki hastalarda ise lösemik hücrelerin testislerde toplandığı görülmüştür. Lenfoblastların lenf bezleri, dalak ve karaciğerde birikmesine bağlı olarak bu organlarda büyüme saptanabilir.

Lenfoblastlardaki artış, kemik-eklem ağrılarına, göğüs kemiğinde hassasiyete, solukluk,  baş ağrısı, iştahsızlık, bulantı, kusma ve kilo kaybına neden olur.

Akut Lenfoblastik Lösemide Tanı

Fizik muayenede büyümüş karaciğer-dalak, vücutta morluk ve kanama bulguları, ateş yüksekliği saptanır. Tam kan sayımında, lökosit sayısında anormallikler (lökosit sayısı yüksek, düşük veya nadiren normal olabilir), anemi (kırmızı kan hücrelerinin azalması) ve trombosit sayısında azalma saptanır. Periferik yaymada blastların görülmesi tanıyı destekler. Kesin tanı için kemik iliği biyopsisi yapılması gerekir.

Kan ve/veya ilik hücreleri ayrıca aşağıdakiler içinde kullanılır:

• Kromozomların sayı ve boyut araştırması ( sitogenetik analiz)

• Genetik test (polimeraz zincir reaksiyonunu kapsayabilir-PCR)

• İmmünofenotiplendirme, hücre yüzeyindeki göstergelerin (antijenlerin) cinslerine göre hücreleri

tanımlamak için kullanılan yöntem

Bu incelemeler hastaların ALL alt türlerini saptamada önemlidir. Bu analizlerden bazıları tedavinin etkisini görmek için terapi boyunca ve sonrasında tekrarlanabilir.

Genç ve kardeşi olan hastalarda olası ilik nakli için doku uygunluk testleri (HLA) yapılmalıdır.

Kemik İliği Aspirasyonu ve Biyopsisi

Göğüsteki iman tahtası (sternum) ya da kalça kemiğine özel bir iğne ile girilerek kemik iliğinin enjektör yardımı ile alınmasıdır. Lösemi tanısının konulmasında olmazsa olmaz işlemlerden bir tanesidir. İliğin alınacağı bölge temizlendikten sonra lokal anestezi ile uyuşturulur ve böylelikle hasta ağrı duymaz. Ancak iliğin çekilmesi esnasında vakuma bağlı olarak bir çekilme hissi duyulur.  Biyopside ise kemik iliği aspirasyonu gibi kalça kemiğine özel iğne yardımıyla, lokal anestezi altında girilir ve kemik iliğinin sert kısmından küçük bir örnek alınır.

Akut Lenfoblastik Löseminin Alt Tipleri

Akut lenfositik lösemi gelişimin çeşitli evrelerindeki ilkel lenfositlerden oluşabilir. Temel alt türler B-lenfosit ve T-lenfosit cinsleridir, böyle adlandırılmalarının amacı ise lösemi hücrelerinin normal B ve T- lenfositlerinin fiziksel özelliklerine benzemeleridir. Çoğu ALL B-lenfosit oluşumunun herhangi bir evresinde meydana çıkar, geri kalan olgular ise T-lenfosit oluşumunun bir evresinde baş gösterir.

Yine mikroskobik görünüm olarak ALL blastları boyut ve şekil farklılıklarına göre L1-L2-L3 olarak isimlendirilebilir.

Klinik olarak önemi daha fazla olan sitogenetik tekniklerle lösemik hücrelerin incelenmesidir. Örneğin, çocukların %25’inin lösemili hücrelerinde fazla kromozom vardır. Bu “hiperdiploidi” olarak da belirtilir ve bu terim normal olan 46 kromozom sayısından daha fazlasını gösterir. Bu bulgu olumlu prognoza bağlıdır, oysa normal kromozom sayısından daha az olan durumlara “hipoploidi” denir ve bu da kötü prognoza bağlıdır. Philadelphia kromozom varlığı (t(9;22)) varlığı kötü prognozla ilişkilidir ve bilinen en kötü lösemi tiplerinden birini oluşturmaktadır.

Lösemik hücrelerdeki immünofenotiplendirme ve kromozom anormallikleri tedavide ve tedavi süresince kullanılacak ilaç birleşimlerinin yoğunluğunu belirlemek açısından önemlidir. Hastanın yaşı, beyaz hücre sayısının düzeyi, merkezi sinir sistemi tutulumu ve lenf bezlerinin tutulumu gibi diğer özellikler tedavi yoğunluğunu yönetmek için gerekir.

Akut Lenfoblastik Lösemide Tedavi Öncesi Önemli Hususlar
Yeni ALL tanısı konmuş bir hastanın, hastalığı hakkında bilgi sahibi olması tedavinin başarı şansını artırmaktadır. Bu nedenle hastaya ve hasta yakınlarına ALL ve tedavisi konusunda mutlaka bilgi verilmelidir. Hastanın psikososyal durumu da tedavi sürecinde önemli olduğundan gerekli desteğin hem psikologlar hem de sosyal destek uzmanları tarafından verilmesi önemlidir.

Hastayı kemoterapiye hazırlamak için göğsün üst kısmında ven içine cerrahi olarak kalıcı kateter veya port yerleştirilir. Santral yol veya port olarak da adlandırılan kateter göğüs cildinin altında bir kanala yerleştirilir, böylece yerinde sabit kalır. İlaçlar veya kan hücrelerinin infüzyonu veya hücre sayımı ve kimyasal testler için kan örneklerinin alınması amacıyla hazır bir giriş elde edilmiş olur.

ALL hastalarının çoğu yüksek dozlarda kemoterapiler aldıklarından kısırlık (infertilite) olabilir. Erkek hastalarda tedavi öncesi sperm dondurulması önerilir. Bayan hastalar için durum biraz daha güçtür. Zira yumurta dondurulması işlemindeki başarı oranı çok düşüktür. Embriyo dondurulmasının sonuçları daha iyidir.

Kemoterapi kullanımı hücre yıkımına bağlı olarak bir hücre içi kimyasalı olan ürik asidin artışına neden olabilir. Eğer tedaviyle aynı anda çok fazla hücre öldürülürse, idrardaki ürik asit miktarı öylesine artar ki bu ürik asit vücuda zarar verebilir. Kanda ürik asit oluşumunu minimuma indirmek için allopurinol veya rasburikaz gibi ilaçlar verilebilir.

Akut Lenfoblastik Lösemi Tedavisi

Çok sayıda ilaç ve kemoterapi rejimi ALL’ de etkili olmasına rağmen en iyi tedavi rejimi belli değildir. Merkezlere göre tedavi değişebilir. Tedavi, saptanan genetik bozukluğa, yaşa, lökosit sayısına, lenfoblastların tipine göre de değişir.

Tedavinin 4 temel dönemi vardır:

Remisyon indüksiyon tedavisi
Pekiştirme tedavisi
Merkezi sinir sistemi profilaksisi
İdame tedavisi
Remisyon İndüksiyon Tedavisi

Hastalığın başlangıcında uygulanan bir tedavidir. Bu dönem 4-8 haftalık bir tedavidir ve mutlaka hastanede yatırılarak yapılmalıdır. Sıklıkla vincristin ve daunorobisin, idarubisin damar yoluyla, kortizon ise ağız veya damar yoluyla kullanılır. Diğer ilaçlardan siklofosfamid, L-asparaginaz damardan veya kalçadan verilir.

Bu tedavi ile lösemik blastlar öldürülürken normal hücreler de zarar görür. Tedavi sırasında anemi, trombosit düşüklüğü ve lökopeni görülür. Trombositopeniye bağlı olarak kanama ile lökopeniye bağlı enfeksiyon sık görülür. Trombositler düştüğünde hastalarda  kolay kanama oluşabileceğinden diş fırçalamaması ve erkek hastaların traş olmaması gerekebilir. Trombositleri düşük  hastalara trombosit verilmesi gerekebilir. Bunun için uygun vericiler, aferez cihazı adı verilen aletlere bağlanarak trombosit süspansiyonları hazırlanır. Trombosit verilmesinin vericiye bir zararı yoktur. Bakteriler mantarlar ve daha az oranda da virüsler enfeksiyon etkenidir. Hastaları enfeksiyondan korumak için hasta yakınları özelllikle bu dönemde çok dikkatli olmalıdırlar. Hasta olan veya halsizlik, kırgınlık, burun akıntısı, boğaz ağrısı gibi hastalık bulguları taşıyanlar hasta ziyaretine gitmemelidirler. Yine bu dönemde, hastanede verilen veya izin verilen  yiyecek ve içecek dışında hastaya bir şey verilmemelidir. Enfeksiyon için güçlü antibiyotikler kullanılır. Bazı hastalar enfeksiyon nedeniyle bu dönemde kaybedilebilirler.

Kullanılan ilaçlardan oluşan kemoterapi protokolleri ile %75-85 oranında remisyon (kan sayımının normalleşmesi, kemik iliğinde blast oranının %5’in altında olması ve hastanın şikayetlerinin kaybolması) sağlanır. Ancak bu dönem, ilave tedavi verilmezse kısa sürelidir. Çünkü başlangıçta vücutta bulunan lösemik hücrelerin az bir kısmı tedaviye rağmen hala vücutta bulunurlar ve tedaviye devam edilmez ise hastalığın nüks etmesine sebep olurlar.

Pekiştirme Tedavisi

Remisyon sağlanan hastalarda ilave tedavi verilmezse, kemik iliğinde ve kan sayımlarında saptanmasa bile vücutta gizli kalan bölgelerde az sayıda blastik hücre nedeniyle hastalık tekrarlar (nüks/relaps). Bu yüzden en iyi ALL tedavisi ek olarak remisyon-sonrası yoğun bir terapi gerektirir. Pekiştirme tedavisi AML’de olduğu gibi kemoterapi veya kök hücre nakli yoluyla olmaktadır.

Pekiştirme tedavisi olarak hangi tedavinin seçileceğine, risk faktörlerine ve uygun vericinin olup olmadığına bakılarak karar verilir. Remisyona geç giren hastalar, bazı genetik bozukluğu olanlar (Philadelphia kromozom varlığı), başlangıçtaki lökosit seviyesi yüksek olanlar ve belli bir yaşın üstünde olanlar yüksek riskli grubu oluştururlar. Yüksek riskli hastalarda uygun vericileri varsa pekiştirme tedavisi olarak allojenik kök hücre nakli önerilir. Yüksek risk dışındaki hastalar ise standart risk grubunu oluştururlar. Bu hastalarda kemoterapi veya kök hücre nakli yapılabilir.

Kök Hücre Transplantasyonu

Allojenik nakil yapılmasının amacı; daha fazla ALL hücresi öldürmek için kuvvetli dozlarda kemoterapi vermek ve hastaya, kalan ALL hücrelerine saldıracak olan donör immün hücrelerini vermektir.

Allojenik nakil hastanede yapılır. Hastaya ilk olarak yüksek doz kemoterapi ve/veya radyasyon tedavisi verilir. Donörden kök hücreler alınır. Donör erkek veya kız kardeş olabilir. Donör, kök hücreleri hastanın hücreleriyle “eşleşen” başka bir kişi olabilir. Donörün kök hücreleri intravenöz yolla veya santral yolla hastaya verilir. Donörün kök hücreleri hastanın kanından kemik iliğine geçer ve yeni kırmızı küreler, beyaz küreler ve plateletlerin yapılmasına yardım eder.

Allojenik nakil yüksek riskli işlemlerdir. Bu nedenle allojenik nakil bazı ALL hastaları için iyi bir tedavi olmayabilir. Bu nedenle karar verilirken kar-zarar oranın iyi belirlenmesi gerekmektedir.

Merkezi Sinir Sistemi Profilaksisi

ALL hücreleri genellikle “meninksler” olarak adlandırılan beyin ya da omurilik zarlarında toplanırlar. Tedavi edilmezlerse meninksler lösemi hücrelerini barındırabilir ve böylece bu bölgede yineleme görülür (meninjiyal lösemi). Remisyon indüksiyonunda kullanılan ilaçların çoğu beyin ve omuriliğe ulaşamazlar. Bu nedenden dolayı “merkezi sinir sistemi profilaksisi” olarak adlandırılan tedavi bu bölgelerde de uygulanır. Tedavi methotrexate gibi ilaçların spinal kolona enjekte edilmesinden, ya da x-ışınlarıyla merkezi sinir sisteminin kaplanmasından oluşur.  

İdame Tedavisi

İdame tedavisi daha hafif kemoterapi protokollerinin genellikle 2-3 yıl verilmesinden oluşur. Bu tedavi için hastanın hastanede yatması gerekli değildir. İdame tedavisi için methotrexate, kortizon, merkaptopurin ve vinkristin, kullanılır.

Vinkristine bağlı el ve ayak uyuşmaları ve kortizona bağlı mide şikayetleri, tansiyon, kemik erimesi ve kan şekeri yönünden hasta aralıklarla kontrol edilir.

Hastalara 2 yıl süreyle 3-6 ayda bir kemik iliği biyopsisi yapılması gerekir. Genellikle 5 yıl hastalığı nüks etmeyenlerin şifa olduğu kabul edilir.

Philadelphia Kromozomu Pozitif ALL

ALL olan yaklaşık 5 erişkinden biri ve çok az sayıda çocukta Ph-pozitif ALL olarak adlandırılan ALL tipi vardır. Ph-pozitifliği ALL hastalarında prognozu olumsuz yönde etkilemekte sağ kalımı önemli derecede kısaltmaktadır. Ph-pozitif ALL hastalarında tedavinin bütün aşamalarında diğer kemoterapi ilaçlarına ek olarak imatinib mesilat veya dasatinib etkin maddeli ilaçlar verilir.

Relaps veya Refrakter ALL

ALL’li çocukların çoğunda hastalık iyileşir. Fakat bazı çocuklar veya erişkinlerde tedaviden sonra dahi kemik iliğinde ALL hücreleri bulunabilir. Bu durum refrakter ALL olarak adlandırılır. Bazı hastalar tedaviden sonra remisyona girer, fakat ardından ALL hücreleri yeniden ortaya çıkar – bu durum relaps olarak adlandırılır. Refrakter ALL’de tedavinin ilk turunda kullanılmayan ilaçlar verilebilir. Hastaya aynı zamanda allojenik nakil de yapılabilir. Relaps gösteren hastalara aynı veya farklı ilaçlar verilebilir ve hastaya allojenik nakil yapılabilir.

Remisyona Giren Hastaların Takibi

Remisyonda olan hastalar hekimleri tarafından düzenli olarak muayene edilmelidir. Remisyon indüksiyonunda ve postremisyon tamamlandıktan sonra hastanın sağlık durumunun, kan hücreleri sayısının ve gerekirse iliğinin dikkatli dönemsel değerlendirilmeleri önemlidir. Zaman geçtikçe, bu dönemlerin süresi uzatılabilir, ancak değerlendirmeler her zaman yapılmalıdır. ALL için günümüzdeki tedavi çoğu hastayı iyileştirse de, terapinin uzun vadeli etkileri olabilir. Olası etkiler yüzünden uzun dönemli takip ve uygun danışmanlık önemlidir.